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在多肽合成中，，，，，羧基和羟基是两类常见的官能团。。 。。。。。。羧基是构建肽键的基本结构单位，，，，，羟基则因亲核性在侧链�；；；；；ず屯驯；；；；；ぶ衅等约尤敕从�，，，，，两者在多肽合成中饰演着要害角色。。 。。。。。。然而，，，，，因其反应活性较高，，，，，两者易在合成历程中爆发多种非预期的副反应，，，，，直接影响目的产品的纯度与收率。。 。。。。。。下面我们梳理了这两个基团的常见副反应，，，，，以期在现实操作中提供参考。。 。。。。。。
羧基副反应主要集中在天冬氨酸（Asp）/谷氨酸（Glu）的骨架和侧链上，，，，，主要包括以下几类：
1. 碱催化下的酯交流反应
在固相合成中，，，，，接纳氯甲基树脂（Merrifield树脂）时，，，，，氨基酸经碱催化的取代反应以酯键的形式牢靠在树脂上，，，，，常用的碱包括铯盐、三乙胺、四甲基氢氧化铵（TMAH）等，，，，，其中TMAH催化效果更优。。 。。。。。。但问题在于，，，，，该历程会陪同有Asp/Glu侧链上的苄基酯爆发酯交流副反应，，，，，如下图1，，，，，在甲醇系统中，，，，，苄基酯转换成甲酯，，，，，而在后续的HF介导的侧链脱�；；；；；ぐ旆ㄖ�，，，，，难以实现侧链去屏障。。 。。。。。。
图1 Asp/Glu侧链的酯交流副反应
不过，，，，，这一副反应若加以使用，，，，，也是一种有用的合成战略。。 。。。。。。例如，，，，，接纳TMAH/叔丁醇在70°C处置惩罚肽基-Merrifield树脂，，，，，可将Asp/Glu侧链的苄酯转化为叔丁酯，，，，，同时实现肽链从固相载体上的切割，，，，，直接获得响应的C端叔丁酯。。 。。。。。。
2. 裂解与纯化历程中的甲酯化副反应
在肽树脂裂解或侧链全局脱�；；；；；だ讨�，，，，，若残留甲醇（如洗涤带入），，，，，在酸性情形下会修饰多肽中的羧基，，，，，引发甲酯化副反应。。 。。。。。。因此，，，，，关于酯化敏感的肽，，，，，应阻止使用甲醇洗涤树脂，，，，，或严酷控制干燥历程。。 。。。。。。
别的，，，，， 在反相液相色谱中举行提纯时，，，，，甲醇因本钱优势被普遍用作有机洗脱剂，，，，，而甲醇/水系统中通常需加入TFA或甲酸等酸性改性剂，，，，，网络到的肽溶液呈酸性。。 。。。。。。在后续的浓缩历程中，，，，，Asp/Glu侧链羧基或肽骨架羧基极易爆发甲酯化反应，，，，，影响多肽质量。。 。。。。。。若甲酯化倾向较为严重，，，，，建议改用乙腈作为有机洗脱剂。。 。。。。。。
丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）因其β-羟基具有亲核性，，，，，在多肽合成中易爆发多种副反应。。 。。。。。。同时，，，，，羟基上的�；；；；；；；；；；せ不嵩谔囟ㄌ跫侣睦钊鏞→N迁徙，，，，，β-消除等副反应。。 。。。。。。
1. 烷基化副反应
Alloc�；；；；；せ虼似嬉斓恼恍�，，，，，常用于羟基的选择性�；；；；；�。。 。。。。。。但O-Alloc�；；；；；さ乃堪彼岵谢赑d(0)催化下脱除时，，，，，Alloc�；；；；；さ聂腔赡鼙-烯丙基化副反应，，，，，天生O-烯丙基�；；；；；さ乃堪彼岣辈罚ㄍ�2）。。 。。。。。。这个副产品对Pd(0)化学稳固，，，，，无法通过延优点理时间再生游离的β-羟基。。 。。。。。。不过，，，，，在有用丙烯酸扫除剂保存下，，，，，该副反应可获得有用控制。。 。。。。。。
图2 Alloc脱�；；；；；ひ⒌南┍狈从�
2. �；；；；；癘→N迁徙副反应
在氨基酸偶联历程中，，，，，若使用过量�；；；；；约粱蚰康陌被岱从郝�，，，，，则可能缩小羟基与氨基之间的亲核性差别，，，，，导致Ser/Thr的β-羟基爆发�；；；；；狈从�。。 。。。。。。别的，，，，，在氨基�；；；；；せ磐驯；；；；；ひ约昂笮募畲χ贸头＠讨�，，，，，已�；；；；；聂腔岜Ⅴ；；；；；鵒→N迁徙，，，，，导致肽链意外终止（图3）。。 。。。。。。
图3 �；；；；；鵒→N迁徙反应
3. β-消除副反应
β-消除反应是Ser/Thr中常见的副反应之一。。 。。。。。。当Ser/Thr侧链羟基上连有吸电子基团（如Ts、Ms等）时，，，，，在碱性条件下极易爆发β-消除反应（图4）。。 。。。。。。
图4 碱催化下的β-消除反应
纵然侧链未�；；；；；さ腟er/Thr，，，，，也并非完全阻止此类反应爆发。。 。。。。。。在碱浓度、温度、反应时间和肽序列等因素影响下，，，，，β-消除反应仍有可能爆发。。 。。。。。。别的，，，，，部分偶联试剂也能诱导这一副反应的爆发，，，，，例如，，，，，DSC、CDI以及碳二亚胺类偶联试剂可活化Ser/Thr的β-羟基，，，，，继而引发β-消除反应（图5）。。 。。。。。。
图5 CDI引发的β-消除反应
4. 噁唑类副产品的形成
噁唑类副产品的形成主要有两种情形：其一是当N端接纳氨基甲酸酯（Z、Boc等）�；；；；；な�，，，，，侧链未�；；；；；さ腟er/Thr在碱性条件下，，，，，β-羟基可能会进攻骨架氨基甲酸酯部分，，，，，形成噁唑烷酮副产品（图6）。。 。。。。。。因此，，，，，对肽举行碱处置惩罚时，，，，，将N端Ser/Thr的β-羟基举行�；；；；；�，，，，，或接纳更温顺的条件能有用阻止副反应的爆发。。 。。。。。。
图6 噁唑烷酮形成机制
其二是肽链内部的Ser/Thr残基也能通过β-羟基进攻相近肽键，，，，，天生五元环中心体。。 。。。。。。这其中心体一方面可经�；；；；；鵑→O迁徙转化为酯衍生物；；；；；另一方面可经脱水和氧化转化为噁唑啉甚至噁唑产品（图7）。。 。。。。。。类似的历程也见于半胱氨酸（Cys）和β-氨基丙氨酸，，，，，划分天生响应的噻唑啉/噻唑和咪唑啉/咪唑衍生物。。 。。。。。。
图7 异构体肽酯/噁唑（啉）形成机制
5. 逆羟醛缩合裂解
Ser/Thr侧链游离的β-羟基与相近的羰基组成了β-羟基羰基结构——实质上为羟醛缩合后产品结构，，，，，因此，，，，，在酸碱条件下都可能爆发逆羟醛缩合裂解。。 。。。。。。在碱性条件下，，，，，这一历程会导致Ser/Thr残基的Cα—Cβ键断裂，，，，，天生甲醛/乙醛和响应的酮类化合物（图8）。。 。。。。。。只管此类副反应不常见，，，，，但在多肽合成或其他相关处置惩罚历程中仍需注重。。 。。。。。。
图8 逆羟醛缩合裂解
以上梳理的为较为常见和典范的副反应类型。。 。。。。。。在现实合成中，，，，，羧基和羟基相关的副反应形式多样、机制重大，，，，，但大都可以通过合理的�；；；；；せ≡瘛⒀峡岬墓ひ詹问刂埔约笆实钡姆从μ跫呕醋柚�。。 。。。。。。充分相识这些副反应的纪律，，，，，是提升多肽药物质量与收率的主要基础。。 。。。。。。
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参考文献：
[1] Side Reactions in Peptide Synthesis. Yi Yang.
